Trockene Augen: Hyaluron – Augentropfen – Mehrdosissysteme

Abb. 1: Schematische Darstellung des Tränenfilms. 

Hyaluron ist ein natürlich vorkommendes, bio-kompatibles Polysaccharid, mit einzigartigen hygroskopischen (wasseranziehenden) und viskoelastischen (zähflüssige und elastische) Eigenschaften [1]. Durch die ausgeprägte Mucoadhäsion von Hyaluron wird eine stabile Bindung an die Muzinschicht des Tränenfilms erreicht, aufgrund der Interaktion mit CD-44 Rezeptoren der okulären Oberfläche die Wundheilung und Regeneration der Epitelschicht ermöglicht [2]. Durch seine hohe Wasserbindungsfähigkeit kann Hyaluron Feuchtigkeit relativ lange an der okulären Oberfläche halten [3,4]. Die dem Tränenfilm ähnlichen, viskoelastischen Eigenschaften von Hyaluron schützen das Epithel vor Scherkräften bei Lidschlägen. Aus diesem Grund findet Hyaluron in Nachbenetzungstropfen bei trockenen Augen häufig Anwendung. 

Die okuläre Oberfläche erreicht seine gute Benetzbarkeit erst durch die Muzinschicht, welche in den Epithelzellen gebildet wird. Hierbei unterscheidet man zwischen den Membran assoziierten Muzinen und den gelförmigen Muzinen. Die Ausgewogenheit beider Schichten erlaubt es der wässrigen Phase des Tränenfilms die okuläre Oberfläche optimal zu benetzen (Abbildung 1). 

Benetzungsstörung der okulären Oberfläche

Bei trockenen Augen ist eine Veränderung des Epithels festzustellen, die dazu führt, dass weniger und/oder ungenügend Muzine gebildet werden. Beim trockenen Auge führt eine zu hohe Verdunstung des Tränenfilms und/oder Tränenmangel zu einer erhöhten Osmolalität (=Konzentration osmotisch wirksamer Teilchen in einer Lösung bezogen auf 1kg des Lösungsmittels; Elektrolyt-Wasser Balance) des Tränenfilms. Dadurch wird eine Kaskade inflammatorischer Prozesse angestoßen, die Einfluss auf Zellteilung und Zellwachstum der Epitelzellen hat. Somit verringert sich die Anzahl der Epithelzellen und es kann zu Stippungen kommen. Beides beeinflusst die Quantität und Qualität der verschiedenen Muzine. Dadurch verschlechtert sich die Benetzbarkeit der okulären Oberfläche und der Tränenfilm wird instabiler (Abbildung 2), was wiederum zu einer Erhöhung der Osmolalität des Tränenfilms führt.

Abb. 2: Lokales Ausdünnen des Tränenfilms  alleinig aufgrund einer unzureichenden Muzinschicht.

Abb. 2: Lokales Ausdünnen des Tränenfilms alleinig aufgrund einer unzureichenden Muzinschicht.

Eine auffällige Epithelschädigung ist nach Anfärben mit Vitalfarbstoffen wie Fluoreszein und Lissamin Grün zu erkennen (Abbildungen 3 und 4). Eine gewisse Ausprägung von Stippen ist physiologisch normal, sind vermehrte Stippen zu erkennen, kann davon ausgegangen werden, dass die Muzinschicht aufgrund der hohen Anzahl der beschädigten Epithelzellen nicht mehr optimal gebildet werden kann. 

 Abb. 3: Fluoreszein-Stippung der bulbären Bindehaut.

Abb. 3: Fluoreszein-Stippung der bulbären Bindehaut. 

Abb. 4: Lissamin-Grün Stippen der bulbären  Bindehaut einer Kontaktlinsenträgerin.

Abb. 4: Lissamin-Grün Stippen der bulbären Bindehaut einer Kontaktlinsenträgerin.

Die sich daraus ergebende Benetzungsstörung der okulären Oberfläche resultiert in einen zunehmend instabilen Tränenfilm. Zur Linderung der Symptome werden künstliche Tränen empfohlen [5]. Durch den natürlichen Tränenfilmaustausch verbessern diese nur für kurze Zeit den Tränenfilm. Enthalten diese Nachbenetzer Hyaluron, zeigt sich eine deutlich längere Wirkung. Aufgrund der hohen Wasserbindungseigenschaft und der Muzinschicht ähnlichen viskösen Eigenschaften von Hyaluron kann sich bei kontinuierlicher Anwendung von Hyaluron-Tropfen das Epithel wieder regenerieren. Dadurch wird die Benetzbarkeit der okulären Oberfläche deutlich verbessert. Die Viskosität von Hyaluron nimmt bei zunehmenden Scherkräften beim Lidschlag ab, geht aber in die ursprüngliche Formation zwischen den Lidschlägen zurück und bleibt somit länger auf der okulären Oberfläche, als zum Beispiel Augentropfen auf der Basis von Polyvinylalkohol (PA) [1,6]. Hyaluron werden anti-inflammatorische Eigenschaften zugeschrieben und es scheint eine Rolle in Wachstum, Vermehrung, Teilung und Migration der Zellen zu spielen. Hyaluron kann die Migration der cornealen Epithelzellen stimulieren und spielt eine Rolle bei cornealer Wundheilung [1]. Diese schützende Funktionen sind von der Konzentration und dem Molekulargewichts des Hyalurons abhängig [1]

Konservierungstoffe bei Hyaluron Tropfen

Durch den Lidschlag wird der Tränenfilm dem Tränenpünktchen und Tränenkanal zugeführt und somit tauscht sich bei gleichzeitiger Neuproduzierung der Tränenfilm ständig aus [7,8]. Dies ist der Grund, warum Nachbenetzungstropfen oder Augensprays mehrfach am Tag angewandt werden müssen [9]. Somit bedarf beschriebene Verbesserung der okulären Benetzung und die mögliche Regenration des Epithels einer täglichen, mehrmaligen Anwendung von Hyaluron. Wird dies wieder abgesetzt, wird das vorherige Stadium der Trockenheit wieder zurückkehren, da die Ursache des trockenen Auges mit Nachbenetzern nicht geheilt werden kann. Dies wird oft als Abhängigkeit missverstanden, obwohl die Anwendung von Hyaluron bei trockenen Augen sehr sinnvoll sein kann [1].

Eine große Rolle bei einer solchen dauerhaften Anwendung scheinen Konservierungsmittel, die in manchen Produkten enthalten sind, zu spielen [2,10-12]. Konservierungsmittel sollen die Verkeimung von Augentropfen während der Lagerung und Anwendung vermeiden. Sie können die Zellen der Augenoberfläche schädigen, den natürlichen Tränenfilm zerstören und zudem Ursache von Unverträglichkeitsreaktionen sein [10,13]. Als solche Stoffe gelten u.a. Benzalkoniumchlorid, Borsäure, Cetrimid, Chlorhexidin, Chlorobutanol, Natriumedetat, Polyhexamid, Polidronium, Polyquad, Purite (Natriumchloride) und Thiomersal. Natriumedetat ist kein Konservierungsmittel im eigentlichen Sinn, es unterstützt aber deren Wirkung und kann unter Umständen Zellmembranen verändern. Purite ist ein sich auflösender Konservierungsstoff. Es zerfällt bei entsprechender Aussetzung an ausreichend Tageslicht in Wasser, Natrium- und Chlorid-Ionen und Sauerstoff. Dies scheint weniger zellschädlich als andere Konservierungsstoffe zu sein [14,15]. Nicht klar ist es, wie schnell dies geschieht, und die Frage, ob unerwünschte Wirkungen aufgrund der Konservierung sicher auszuschließen sind, ist mit den bisherigen Untersuchungsergebnissen nicht zu beantworten [16]. Aus diesem Grund wurden die letzten Jahre vermehrt Nachbenetzer in Einmaldosen angeboten. Je nach Hersteller sind diese gut oder weniger gut zu handhaben, kritisch kann sein, wenn diese nach dem Öffnen einen scharfen Rand aufweisen (Abbildung 5) [17].  

Abb 5: Scharfkantige Öffnung einer Einmaldosis  eines Nachbenetzers (10x Vergrößerung).

Abb 5: Scharfkantige Öffnung einer Einmaldosis eines Nachbenetzers (10x Vergrößerung).

Alternativ zu den Einmaldosen gibt es Nachbenetzer in speziellen Mehrdosissystemen, die aufgrund spezieller Techniken Keimfreiheit gewährleisten und somit konservierungsstofffrei sind. Der Vorteil liegt auf der Hand, man hat nur ein kleines Fläschchen dabei, das mehrere Wochen hält. Solche Hyaluron haltige Nachbenetzer werden von verschiedenen Firmen vertrieben (Tabelle 1, Abbildung 6), nur wenige dieser Produkte sind dem Augenoptiker zugänglich. Diese Produkte unterscheiden sich unter anderem in der Konzentration und dem Molekulargewicht des Hyalurons und der Osmolalität der Lösung, sowie dem Dosierungssystem. Für die Viskosität sind sowohl Konzentration als auch Molekulargewicht gemeinsam verantwortlich. Die Osmolarität bei marginalem trockenem Auge beträgt 309 mOsm/L oder mehr, bei Werten über 316 mOsm/L scheint ein trockenes Auge mit schwerer Ausprägung vorzuliegen [18]. Nachbenetzer mit niedrigerer Osmolalität als die des Tränenfilms sind bei trockenen Augen zuträglicher, gelten als „die ideale Träne“ [9,19]

Produkt
Hersteller
Mehrdosis-System
Wirkstoff
Konzentration %
Molekulargewicht*
MDa
Osmolalität* mOsm/kg
Artelac Splash MDO Bausch & Lomb,
Dr. Gerhard Mann chem.-pharm. Fabrik GmbH
MDO
Natriumhyaluron
0.24
Keine Angaben
Keine Angaben
LipoNit Optima Pharmazeutische GmbH
OSD
Natriumhyaluron
0.10
0.8 – 1.2
279
Bepanthen Bayer Health Care AG
OSD
Natriumhyaluron
0.15
Keine Angaben
Keine Angaben
Bluyal Pharma Stulln
OSD
Natriumhyaluron
0.15
Keine Angaben
250 -330
Blugel Pharma Stulln
OSD
Natriumhyaluron
0.30
Keine Angaben
250 -330
Hyabak TheaPharma
ABAK
Natriumhyaluron
0.15
Keine Angaben
300
Hylo Comod / Hycosan Ursapharm / EUSAN GmbH
COMOD
Natriumhyaluron
0.10
2.10
240-290
Hylo Gel Ursapharm
COMOD
Natriumhyaluron
0.20
2.10
240-290

Tabelle 1: Bekannte Hyaluron Nachbenetzer mit Mehrfachdosissystem *(Herstellerangabe nach Anfrage des Autors).

Abb. 6: Klassische Nachbenetzer mit Hyaluron  und Mehrdosissysteme (v.l.n.r: OSD, ABAK, COMOD, MDO).

Abb. 6: Klassische Nachbenetzer mit Hyaluron und Mehrdosissysteme (v.l.n.r: OSD, ABAK, COMOD, MDO).

Bei den Mehrdosissystemen kann zwischen Systemen mit Ventiltechnik (COMOD® [20], MDO®, OSD® [21-23]) und mit Filtersterilisation [24] (ABAK®) unterschieden werden. Das ABAK-Mehrdosissystem ist von TheaPharma, das COMOD-Mehrdosissystem (COntinuous MOno Dose) von Ursapharm Arzneimittel GmbH, das MDO-System von Bausch & Lomb, Dr. Gerhard Mann chem.-pharm. Fabrik GmbH und der patentierte Ophthalmic Sqeeze Dispenser (OSD) ist von Aptar Pharma entwickelt worden. Alle Systeme sind für ihre Funktion der Gewährleistung der Keimfreiheit der Lösung in der Flasche geprüft. Inwieweit spezielle Filter in der Spitze der Flasche (ABAK) einen Effekt auf die endgültige Zusammensetzung des Produktes haben ist nicht bekannt. Sowohl bei ABAK als auch bei OSD Mehrdosissystemen wird die Flasche seitlich zusammengedrückt um bei Verwendung eine Bewegung in Richtung Auge zu vermeiden. Dies sind sogenannte „Quetschflaschen“, die schon lange gebräuchlich sind. Bei dem COMOD Mehrdosissystem, wie auch bei dem ähnlichen System MDO (Mehr-Dosis-Ophtiole) wird der Länge nach gedrückt, das heißt der Flaschenboden fungiert als Pumpe in Richtung Flaschenspitze. 

Alle diese Produkte haben spezielle Dosierungsspitzen die zur Vermeidung jeglicher Kontamination der Lösung einen möglichst kurzen Abstand von der Flaschenöffnung bis zum Ventil oder Filtersystem haben. Eine längere Flaschenspitze ist somit dicker, um das Filter- oder Ventilsystem unterzubringen. In der Fachliteratur finden sich keine Angaben bezüglich einer Bevorzugung eines Systems seitens des Kunden, in der Praxis bevorzugen manche einen längere Dosierungsspitze andere bevorzugen kompakte Systeme, manche bevorzugen das Pumpsystem, andere vermeiden die Pumpbewegung Richtung Auge und bevorzugen das klassische, seitliche Zusammendrücken der Flaschen. Zunehmende Verbreitung findet das OSD-Mehrdosissystem bei Hyaluron Produkten zum Beispiel bei der Bayer Health Care AG (Leverkusen), der Optima Pharmazeutische GmbH (Wang) oder Pharma Stulln (Stulln). Diese ist zugleich die kompakteste Flasche bei den erwähnten Hyaluron Nachbenetzern. 

Hyaluron

Die Hyaluronsäure wurde erstmals 1934 von Meyer und Palmer [25] beschrieben, die diese im Glaskörper von Rinderaugen fanden. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften der Hyaluronsäure und des Vorhandenseins einer Uronsäure schlugen sie die Bezeichnung Hyaluronsäure vor (hyalos [griech.-lat.] – durchscheinend, glasartig). Sie ist ein, in vielen Teilen des menschlichen Organismus, wie dem Bindegewebe, der extrazelluläre Matrix, der Synovialflüssigkeit sowie dem Glaskörper des Auges, vorkommendes Polysaccharid.

Unabhängig davon, ob Hyaluronsäure selbst oder ihre Salze (die Hyaluronate) gemeint sind, wird nach Balazs et al. [26] der Namen Hyaluron für das 2-Acetamido-2-Desoxy-D-Glucano-D-Glucuronan-Makromolekul seit 1986 allgemeinen verwendet, um die Schwierigkeit der Kationenidentifikation zu umgehen und außerdem darauf hinzuweisen, dass das Makromolekul in vivo als Polyanion vorliegt und nicht als undissoziierte, protonierte Säure. In der neueren Literatur jedoch werden die Bezeichnungen Hyaluronsäure, Natriumhyaluronat und Hyaluron häufig als Synonyma verwendet [27]. Obwohl viele Sachverhalte mit dem Wirken von Hyaluron in Verbindung gebracht worden sind [28], sind ihre biologischen Funktionen, trotz der frühen Strukturaufklärung, bis heute noch nicht vollends erforscht. Selbst ihre Aufgabe in ihrem Hauptvorkommensgebiet, der Synovialflussigkeit der Gelenke, ist noch nicht bis ins Detail geklärt [27]. Jedoch werden drei wesentliche Aufgaben formuliert: Hyaluron vergrößert den extrazellularen Raum durch Bindung von Wasser und Salzen. Es erfolgt eine Interaktion mit einer Vielzahl anderer extrazellularer Moleküle, die mit Hyaluron die so genannte extrazellulare Matrix bilden. Hyaluron wird von zahlreichen Oberflächenrezeptoren erkannt und aktiviert durch Interaktion mit diesen intrazellularen Signalwegen als Antwort auf den Stimulus. Darüber hinaus wurde Hyaluron als wundheilungsfördernde Substanz beschrieben [3, 27, 29-31]

Hyaluron kann zum Beispiel aus Rinder-Glaskörpern und Hahnenkämmen gewonnen werden. Dies ist eine teure Methode, nur in geringen Mengen möglich und kann Proteinfremdstoffe enthalten, auf welche manche Personen sensibel reagieren können [1]. Deshalb wird heute Hyaluron hauptsächlich mit Bakterien (Streptococcus equi und Streptococcus zooepidemicus) in besserer Reinheit und größeren Mengen günstiger hergestellt. Über Streptococcus equi hergestelltes Hyaluron hat ein niedrigeres Molekulargewicht als das mittels Streptococcus zooepidemicus hergestelltem [1]

Benetzungs- und Verdunstungsstörung

Wurde bisher relativ deutlich zwischen Benetzungsstörung aufgrund Epithelveränderung und zu hoher Tränenfilmverdunstung aufgrund mangelhafter Lipidschicht unterschieden, muss eine Interaktion beider Effekte in Betracht gezogen werden. Eine dauerhafte Störung der Lipidphase resultiert letztendlich in eine Schädigung des Epithels welches in einer unzureichenden Muzinschicht resultiert und konsequenterweise eine Benetzungsstörung verursacht (Abbildung 7) [5].

Abb. 7: Ausdünnen des Tränenfilms bei zu  hoher Tränenfilmverdunstung verursacht durch  eine unzureichende Lipidschicht und einer  unzureichender Benetzung des Epithels  aufgrund Muzinschicht.

Abb. 7: Ausdünnen des Tränenfilms bei zu hoher Tränenfilmverdunstung verursacht durch eine unzureichende Lipidschicht und einer unzureichenden Benetzung des Epithels aufgrund einer beeinträchtigten Muzinschicht.

Das trockene Auge tritt häufig aufgrund einer unzureichenden Lipidschicht und dadurch entsprechend zu hoher Verdunstung (Evaporation) des Tränenfilms auf. Seltener ist das trockene Auge aufgrund Tränenflüssigkeitsmangel [32]. Das evaporative marginal trockene Auge kann durch Produkte, die die Lipidschicht stärken, wie zum Beispiel liposomale Augensprays und/oder Lidhygiene, gelindert werden. Letztere kann die körpereigene Lipidsekretion deutlich verbessern [33,34]. Eine stärkere Ausprägung des trockenen Auges scheint sich aus einer Kombination aus beiden zu ergeben [35]. Aus diesem Grund wird gerne eine Kombination von Hyaluron-Tropfen und Lipidsubstitution mittels liposomaler Augensprays empfohlen [35]

Zusammenfassung

Hyaluron zeigt einzigartige hygroskopische und viskoelastische Eigenschaften und kann eine verbesserte Benetzung der okulären Oberfläche und Regeneration des Epithels ermöglichen. Hyaluron ist den natürlichen Muzinen des Tränenfilms ähnlich und kann bei marginaler Ausprägung von Tränenflüssigkeitsmangel zum Einträufeln in den Bindehautsack empfohlen werden. Liegt sowohl ein evaporatives trockenes Auge als auch Tränenmangel vor, empfiehlt sich eine kombinierte Anwendung von Hyaluron Augentropfen und zum Beispiel liposomalen Augensprays [35]. Zur besseren Verträglichkeit sind konservierungsstofffreie Produkte zu empfehlen, hier bieten sich die beschriebenen Mehrdosissysteme an.

Kontakt

Dr. Heiko Pult
Optometry and Vision Research

Internet: www.heiko-pult.de
eMail: ovr@heiko-pult.de

Litaraturverzeichnis

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